无菌生产的洁净区，按照产品对环境的要求分级，每一步生产操作，在操作状态，对环境有相应的洁净级别的要求，以防止对所处理的材料或产品造成粉尘或微生物的污染。为达到“动态”的条件，这些区域在设计上要达到“静态”的洁净标准。

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“静态”指设备已经安装并运行，生产设备就位但是没有操作人员在场。 环保网站www.73cake.com

“动态”是指在设备正常运转状态下和有规定的工作人员在场的情况下。 工业净化www.73cake.com

欧盟GMP附录1相应级别环境的空气中尘埃粒子标准如下：

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洁净区和洁净空气设施的级别应该按照EN ISO14644-1划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。 水净化www.73cake.com

EN/ISO14644-1规定了划分级别的方法，它根据所考虑的最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置及样本的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。

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上表中的“静态”下的微粒情况，应在操作完成后，人员撤离条件下，经大约15-20分钟“自净”（指导值）后达到。

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再看看我们中国 2010年版GMP附录1第八条、第九条节选、十条节选。

第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”标准。

注：未对静态和动态做定义说明。

第九条：（节选）以上各级空气的悬浮粒子标准规定如下表:

第十条（节选）：

灌装或分装时，由于产品本身产生的粒子或液滴，允许灌装点≥5.0um 的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

注：除了灌装点（理由充分时）外，其他点动态必须符合标准，生产过程中所允许的最大浓度只不可超过动态标准规定，D 级未对动态标准做规定。

生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经 15-20 分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

应当按照质量风险管理原则对 C 级洁净区和 D 级洁净区（必要时）（此三个字说明，我国标准制定者对 C 级和 D 级加以区别对待，比欧盟更合理。）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质决定，但自净时间应达到规定要求。

注:未对自净时间的初始浓度做规定，只规定了时间和最终状态，从字面意思理解，发烟浓度只要达到各级别动态值即可。D 级也应该达到要求值。问题是 D 级动态未规定标准值，按字面意思也不好定初始浓度。我们看看 A=1:1，B=1：100，C=1：10，D 无。为什么 A 级是这样呢？个人理解，A 级是层流，内部气体是活塞流形式运动，所以产生的尘埃在 A 级区停留的时间理论上为产生点位置到层流最低点的距离同层流风速的比值，只有数秒钟而已，很短，故 1:1。B 级区静态浓度限度值同 ISO5 级（层流）限度值相同，但它是乱流而不是层流，所以气体不是活塞流运动，是靠稀释来带走尘埃，从而达到净化的目的。当人在 B 级区进行正常操作时，人是洁净区最大的污染源，其所带来的污染尘埃数量很容易超过 B

级的 10 倍标准(根据上表估算，小心走动-好的洁净服，所产生的 0.5um 粒子约 1000 个/秒=60,000 个/分钟，如果加上操作过程中所使用的工具及房间本身浓度呢？)，所以 B 级的动静比是 100:1。C 级是乱流，动静比=10:1，无需说明。D 级只有静态没有动态规定。原因分析：1. D 级静态标准值已经很大，对于医药洁净室来说，已经是最低容忍限度了。如法规规定最终灭菌可采用 C+A 或 D+A，此时 C 和 D 的区别仅在静态，动态应该没有区

别，即 D 级动态也要达到 C 级动态标准，二者一样。FDA 无菌工艺指南中规定的最低动态环境值即为ISO8 级，在一定程度上也有点这个意思。第二 D 级动态可以自己规定（按照推理应小于等于 C 级的动静比，即最大 10：1，推荐取 3-5:1）。可见无论是哪种 GMP，对于制药行业的洁净室的最低接受标准就是ISO8，无论静动态。第三 对 D 级区区别对待，无菌产品生产用 D 级辅助区静动态一个标准，口服制剂 D级区按照动态 3-10:1 来管理，或 FDA 干脆属于通常所说的只送洁净风，控制但不要求洁净级别的 CNC或 E 级了。

按照法规字面意思理解和前面的阐述，动态时必须符合动态标准（灌装点特殊情况除外），即生产操作过程中（动态）的粒子浓度应该在动态标准以内，A 级不需要测试自净，B 级静态标准 100 倍初始浓度，C 级 10 倍浓度，D 级不需要自净测试（动静态都必须符合）。

这个理解是否合理呢？虽然 2010GMP 和欧盟 GMP 都没有对自净时间的测试做规定。

ISO14644-3 中对层流不测自净的原因做了解释，但只提到 ISO8 和 ISO9 不推荐此项测试，原因未做解释。

我还可以发现如下信息，有时，100:1 不是 100 倍降低到 1 倍，而是 1000 倍降低到 10 倍标准限，见B.13.2；如使用气溶胶，应注意气溶胶的污染问题；如初始浓度太高，超过计数器测量范围，应使用稀释器，应选择粒子浓度最高的通道作为测试粒子；采样点数量和测试次数自行协商；不直接在高效过滤器下面采样。

单次采样量与确认级别相同。但是，我们 GMP 对洁净室都制定了警戒限和纠偏限，表明洁净室的实际浓度水平远低于标准限度（如 B级只有 0.5um 正常水平 1500/立方米），即使到了限度标准（3520 个/立方米）附近时，浓度还是有很大的下降空间，还是会下降很快的，初始浓度达标准浓度的 100 倍即可，如正常水平是 352 个/立方米，实际浓度比也是 1000 倍。

通过以上法规分析得出以下结论：

1.自净时间测试只针对 B，C 级区；

2.房间根据工艺和风险分析来定，挑选有代表性的房间（工艺房间）进行，不需要每个房间都做；

3.每个房间选取 1 个以上（推荐在尘埃浓度测量结果中调取最差点，但不超过 4 个点）的点进行；

4.空调不停机；

5.人工发尘到目标浓度 100 倍即可，使用稀释器测量；

6.合格标准为不大于 20min；

7.选择的测试粒子为 0.5um 一个通道，不需要考虑 5um 粒子浓度是多少。

注 1：自净是考察乱流洁净室的净化能力，100:1 只针对 1 个粒子通道，只需要判断所选择的那个粒子通道即可。但是 GMP 中规定的是一定时间之后达到静态标准，应该是包括了 0.5um 和 5um 两个通道。所以最好就是以 0.5um 作为判断标准，同时注意最终 5um 粒子也要在静态规定范围内。这样，碰到较真的也不怕推敲了。

注 2：但个人觉得发烟浓度按 B 级 100 倍（100→1），C 级 10 倍（10→1），D 级不做，或按照比 10:1 更低的标准，如 3 至 5 倍（3 至 5→1）区别对待更合理。如果非要做 D 级区自净时间，建议采用降低标准（比 10:1 更低），如 5 倍或 3倍的浓度来测试，万不可硬套 100:1。浓度太高不但对洁净室有潜在风险，而且在实际操作中也是很难实现的，而且也没有必要应套 100:1 的标准，要具体情况具体对待。

注 3：做自净记得一定要用稀释器，否则尘埃粒子计数器坏的快。

注 4：ISO 对洁净室分级最高到 ISO9，而一般的尘埃粒子计数器的有效量程为 40 万/升，二者匹配。级别越大，其容尘量就越大，换句话说就是对污染的接受能力越强，可以从这方面反过来想，就是我的操作能给洁净室最多带来多少尘埃污染，就发多少尘，以此作为初始浓度，不同级别都要求达到静态标准。比如所有级别全部发到 D级标准的尘埃（B:3000-1，C:30-1，D:3-1）或前面说到的动态到静态。

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